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        行業新聞
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        改寫教科書!人類細胞可將RNA序列寫入DNA,生命基本定律中心法則
        2021-06-20 09:55   查看  
        現代生命科學的基本定律“中心法則”,指明了遺傳信息的流動方向,除了極少數的逆轉錄病毒外,遺傳信息從 DNA 到 RNA ,RNA 再到蛋白質。負責這種遺傳信息單向流動的 DNA 聚合酶無法將 RNA 逆向寫回 DNA ,然而,一項最新研究首次發現了人類 DNA 聚合酶將 RNA 逆向寫回 DNA 的證據,這無疑是對中心法則的顛覆。
         
        1953年4月25日,詹姆斯·沃森(James Watson)和弗朗西斯·克里克(Francis Crick)等人揭開了 DNA 雙螺旋結構,開啟了分子遺傳學時代。
         
         
        1958年,DNA雙螺旋結構的發現者之一弗朗西斯·克里克最早提出了中心法則,如今,中心法則已經成為生命科學最重要、最基本的規律。
         
        中心法則指明了遺傳信息的流動方向:DNA→DNA(DNA的自我復制),DNA→RNA(轉錄),RNA→蛋白質(翻譯)。地球上的絕大部分生命都遵循這一規律,而對于RNA病毒,它們一部分存在著RNA→RNA(RNA的自我復制),RNA病毒中的逆轉錄病毒,則存在著RNA→DNA(逆轉錄)。
         
         
        中心法則
         
         
        1982年,史坦利·布魯希納(Stanley Prusiner)成功分離了導致克雅氏病的病原體,并將其命名為 Prion(朊病毒),然而,朊病毒僅由蛋白質構成,不含有任何DNA和RNA,但卻能自我復制和傳播疾病,這看起來顯然不符合中心法則。難道生命科學的理論基石搖搖欲墜了嗎?
         
        1991年,發現朊病毒后的第9年,布魯希納成功闡明了朊病毒的致病機制。朊病毒實質是一類具有感染性的特殊蛋白,朊病毒(SC型PrP型蛋白)接觸到了生物體內正常的C型PrP蛋白,導致C型的變成了SC型,通過蛋白變構來批量復制自己。
         
        所以,朊病毒依然是由基因編碼的,并通過改變正常PrP蛋白的構象來實現自我復制和傳播疾病。這也意味著現代生命科學的理論基石——中心法則,不需要修正。
         
        中心法則解釋了遺傳信息從自我復制的 DNA 到 RNA 以及從 RNA 到蛋白質的流動。迄今為止,決定這種遺傳信息的單向流動的關鍵分子機器聚合酶( polymerases),被認為無法將 RNA 編寫為 DNA 信息。
         
        然而近日,美國托馬斯杰斐遜大學和南加州大學的研究人員在國際頂尖學術期刊 Science 子刊 Science Advances 上發表了題為:Polθ reverse transcribes RNA and promotes RNA-templated DNA repair 的研究論文。
         
        該研究發現,人類的DNA聚合酶 θ(Polθ)能夠高效地將 RNA 信息編寫為 DNA ,這一發現挑戰了生命科學的基本定律——中心法則,這意味著人類細胞中存在著由 Polθ 介導的從 RNA 到 DNA 的遺傳信息的逆向流動。
         
        這項研究結果還帶了更深遠地影響:目前廣泛接種的mRNA 疫苗,是否會在 Polθ 的作用下被逆轉錄為 DNA?
         
         
        在哺乳動物細胞的 14 種 DNA 聚合酶中,只有 3 種負責完成細胞分裂前的基因組復制工作,其余 11 種聚合酶主要負責檢查 DNA 上出現的各種錯誤,并進行修復。
         
        DNA聚合酶 θ(Polθ)就是負責這種 DNA 修復工作,但是它的工作完成得并不好,在修復時經常導致錯誤和突變。這讓研究人員注意到它與逆轉錄病毒的逆轉錄酶的相似之處。
         
        逆轉錄病毒 HIV 的逆轉錄酶,可以像 Polθ 一樣作為 DNA 聚合酶,但它也可以結合 RNA 并將其變回 DNA 鏈中,也就是逆轉錄病毒中的逆轉錄過程。
         
        由于 Polθ 極易出錯且混雜,并且包含一個非活躍的校對域,因此研究團隊決定檢測其是否具有從 RNA 模板合成 DNA 的能力。
         
        實驗結果表明,Polθ可以將 RNA 信息轉化為 DNA。它在從 RNA 合成 DNA 方面可以與 HIV 病毒的逆轉錄酶相媲美,在復制 DNA 方面則超過逆轉錄酶。
         
         
        研究團隊證實,Polθ 在使用 RNA 模板編寫 DNA 信息時比復制 DNA 時更有效和準確,這表明前者可能才是其主要的細胞功能。
         
        接下來,該研究的通訊作者 Richard Pomerantz 與南加州大學的陳小江教授合作,利用陳小江實驗室的X射線晶體學知識,解析了 Polθ 的晶體結構。發現 Polθ 類似于逆轉錄病毒的逆轉錄酶,經歷了重大的結構轉變以適應 A 型 DNA/RNA 雜交體,并與模板核糖羥基形成多個氫鍵。
         
         
        值得一提的是,Polθ 僅在少數組織類型中表達,但其在許多癌細胞中高度表達,且Polθ 的存在對應于較差的臨床結局,Polθ 能夠賦予對癌癥療法的抗性并促進缺乏 DNA 損傷修復途徑的異常細胞的存活。
         
        總的來說,這項研究結果表明,DNA聚合酶 θ(Polθ)的主要功能是充當逆轉錄酶作用,在健康細胞中,Polθ 作為 RNA 介導的 DNA 修復。而在癌細胞中,Polθ 高度表達,并促進并促進癌細胞生長和耐藥性。
         
        這項研究揭示了 DNA聚合酶 θ(Polθ)對 RNA 的活性及其如何促進 DNA 修復和癌細胞增殖,這既挑戰了生命科學的基本定律“中心法則”,也提示了 Polθ 是一個有希望的抗癌藥物靶點。
         
        此外,既然 DNA聚合酶 θ(Polθ)能夠以 RNA 為模板編寫 DNA 信息,那么現在廣泛接種的 mRNA 疫苗,是否會帶來目前未知的深遠影響?
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